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我科学家首次利用冷冻电镜揭示人组胺受体复合物结构

作者:admin 来源:未知 更新日期:2021-05-01 浏览次数:

   何元政介绍,临床上,抗组胺药物开发距今已长达半个多世纪,一直用于治疗过敏性疾病。

   不足的是,第一代抗组胺药血脑屏障通透性高,受体选择性低,容易引起嗜睡、口干等问题。

   第二、三代抗组胺药,如西替利嗪、氯雷替丁、非索非那定等,尽管能显著降低脑通透性,但与受体亲和力低,且有心脏毒性。 目前,最成功的抗组胺药物多是带有一个碱性氨基的大分子,这与组胺的咪唑环和乙胺侧链有很大不同,而这些大分子的抗组胺药阻断组胺受体1信号的机制却仍然是待解之谜。 在国家自然基金等项目支持下,何元政团队凭借冷冻电镜,清晰地“勾勒”出了人组胺受体1与Gq蛋白的复合物结构。 这一结构显示,组胺通过与跨膜结构域3和跨膜结构域6的关键残基相互作用激活受体,挤压细胞外侧的结合口袋,打开细胞内侧的空腔,使Gq蛋白募集。

   相反,抗组胺药利用其庞大的基团将跨膜结构域3和跨膜结构域6推开,扩展了配体结合口袋,形成了一种“挤压激活,扩张失活”的模型。 结构详细分析为设计更加有效、副反应轻微的新型抗组胺药物提供了重要线索。

   据悉,过去10年间,在分析大分子结构时,冷冻电镜一直是最有力的工具。 而在上述重大成果中,何元政课题组在国内外首次利用冷冻电镜,精准“描绘”了人组胺受体复合物(1/Gq)的结构,使研究者清楚地观察到小分子如何结合在蛋白质的活性口袋中,由此拓展了冷冻电镜的应用范围和研究深度。

   (责编:陈晨、轩召强)。

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